Nature：“点燃”CAR-T，新靶点来了

10月23日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自威尔康奈尔医学院的一个科学家团队发现了卵巢肿瘤用来削弱免疫细胞并阻碍其攻击的新机制——阻断T细胞所依赖的能量供应。基于这一发现，研究者们进一步开发了一种新型CAR-T细胞疗法。

治疗卵巢癌的一个重要障碍是肿瘤微环境，这是一种保护癌细胞免受免疫系统攻击，由细胞、分子和血管组成的复杂生态系统。在这种肿瘤微环境中，T细胞失去了吸收脂质分子的能力，而脂质分子是其发动有效攻击所必需的能量。

“T细胞依靠脂质作为燃料，在线粒体中燃烧脂质，以对抗病原体和肿瘤。然而，控制这种关键能源供应的分子机制仍然没有得到很好的理解。”领导该研究的 Juan R. Cubillos-Ruiz 博士说道。

卵巢肿瘤中脂质丰富，但T细胞在这种环境下似乎无法利用它们。先前，研究人员关注到了一种名为脂肪酸结合蛋白5 （FABP5）的蛋白质，它有助于脂质摄取，但它在T细胞内的确切位置尚不清楚。在这项新研究中，研究人员发现，在患者来源的肿瘤标本和卵巢癌小鼠模型中，FABP5被困在T细胞的细胞质内，而不能移动到细胞表面，在细胞表面时它通常有助于从周围环境中吸收脂质。

“原来如此！因为FABP5没有到达T细胞表面，所以它不能带来产生能量所必需的脂质。那么问题来了，FABP5为何被困在细胞质呢？”Cubillos-Ruiz说道。

研究者们使用一系列生化分析来鉴定与FABP5结合的蛋白质。他们发现了一种名为Transgelin 2（TAGLN2)的蛋白质，它与FABP5相互作用，并帮助将其移动到细胞表面。

TAGLN2是活化的CD8 T细胞中FABP5介导的脂质摄取所必需的。（来源：Nature）

进一步的实验表明，卵巢肿瘤抑制浸润性T细胞中Transgelin 2的产生。深入研究后，科学家们发现转录因子XBP1被肿瘤内的应激条件激活，抑制编码Transgelin 2的基因。没有Transgelin 2， FABP5被困在T细胞的细胞质中，阻止脂质摄取，使T细胞无法攻击肿瘤。

基于这些重要发现，研究小组尝试开发有望对抗实体瘤的CAR-T细胞疗法（包括CAR-T在内的过继T细胞免疫疗法对实体恶性肿瘤疗效有限，特别是卵巢癌）。当研究人员在转移性卵巢癌的小鼠模型中测试CAR-T细胞时，他们发现了同样的问题——Transgelin 2表达受到抑制、脂质摄取受损。就像肿瘤微环境中的正常T细胞一样，工程CAR-T细胞也在细胞质中形成了FABP5缠结。因此，CAR-T细胞无法获得脂质以产生能量来有效攻击肿瘤。注：与传统CAR-T略有不同，该研究中使用的CER-T为chimeric endocrine receptor T cell，即嵌合内分泌受体T细胞，靶向的是促卵泡激素受体（FSHR），以杀伤FSHR阳性卵巢肿瘤。

保留TAGLN2可增强HGSOC CER-T细胞的治疗效果（HGSOC, high-grade serous ovarian cancer）。来源：Nature

为了解决这一问题，研究人员插入了一个修饰版的Transgelin 2基因，该基因不会被应激转录因子阻断，因此关键蛋白（Transgelin 2）的表达得以保留。这使得Transgelin 2可以陪伴FABP5到达CAR-T细胞表面，在那里它可以吸收脂质。研究显示，升级后的CAR-T细胞在攻击卵巢肿瘤方面比原始的CAR-T细胞更有效。与缺乏TAGLN2的对照组相比，CER-TAGLN2 T细胞表现出了更好地控制转移性疾病进展的能力，用CER-TAGLN2 T细胞治疗可显著延长小鼠的生存期。

Cubillos-Ruiz博士表示：“我们的发现揭示了卵巢癌免疫抑制的关键机制，并提出了提高过继T细胞免疫疗法在侵袭性实体恶性肿瘤中疗效的新途径。”

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08071-y

[2]https://news.weill.cornell.edu/news/2024/10/discovery-finds-how-ovarian-cancer-disables-immune-cells

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