基于 DNA 语言模型的跨物种植物基因组预测

2024 年 11 月 12 日 21:00，CGM 基因组学术沙龙开展相关研究。嘉宾翟晶晶博士，在西北农林科大获生物信息学博士学位，现为康奈尔大学博后。研究因植物基因组复杂多样，跨物种预测挑战大。团队借助大语言模型进展，用 16 种被子植物基因组预训练 PlantCaduceus 模型，学习其 DNA “语言” 模式。之后微调并用于转录和翻译起始、终止位点预测。结果显示，该模型跨物种预测精度高，能识别全基因组有害变异，性能与 ESM2 相当，还成功鉴定出拟南芥和玉米基因组中的已知因果变异。此研究从科学理论上加深对 DNA 序列 “语言” 理解，实践上利于农作物遗传改良，保障粮食安全。未来可拓展植物物种范围、研究其他基因功能和结合其他生物技术。

在当今的基因组学研究领域，跨物种植物基因组功能预测是一项极具挑战性但又意义非凡的工作。随着技术的发展，尤其是大语言模型在各个领域展现出的强大能力，为解决植物基因组相关问题带来了新的思路。植物基因组由于其高度复杂多样性，使得跨物种预测一直是科研人员面临的重大难题。然而，新的研究方法正逐渐崭露头角，为突破这一困境提供了可能。

本次研究相关活动于 2024 - 11 - 12 21:00 开始，由 CGM 基因组学术沙龙主办。其中，重要嘉宾翟晶晶博士在该领域有着深入的研究。翟晶晶博士于 2022 年在西北农林科技大学获得生物信息学博士学位，目前在康奈尔大学 Edward Buckler 教授实验室担任博士后。

翟博士的研究方向聚焦于利用机器学习 / 深度学习技术，这是现代生物信息学领域中极具潜力的研究手段。她致力于整合群体基因组、转录组等大量的生物大数据，通过这种整合挖掘并注释植物中的功能性变异。这一过程对于揭示作物表型与基因型之间复杂的内在关联至关重要，因为只有清晰地了解这种关联，才能为农作物遗传改良提供坚实的科学依据与参考，进而推动农业领域的发展，提高农作物的产量和质量，以满足日益增长的全球人口对粮食的需求。

本研究旨在克服植物基因组高度复杂多样性所带来的跨物种预测难题。研究团队借助大语言模型领域的最新成果，展开了创新性的探索。他们选择了 16 种被子植物的基因组来预训练植物基因组模型 PlantCaduceus。被子植物作为植物界中种类最多、分布最广且与人类关系最为密切的一个类群，其基因组包含了丰富的信息。然而，这些信息就像是一本复杂的 “天书”，需要找到合适的方法去解读其中 DNA 序列的模式。

预训练 PlantCaduceus 模型的过程就是让模型去学习被子植物中 DNA 序列的 “语言” 模式。DNA 序列本身可以看作是一种特殊的语言，它有着自己的语法和语义，虽然这种语言与人类的自然语言有着本质的区别，但同样有着内在的逻辑和规律。在这个过程中，研究人员利用大量的基因组数据，通过复杂的算法和计算资源，让模型逐渐理解不同碱基组合、序列长度、重复模式等元素在基因表达和功能中的意义。

在完成预训练后，研究团队对 PlantCaduceus 模型进行了微调。微调是一个关键步骤，它使得模型能够更加精准地适应特定的预测任务。在这里，研究人员将微调后的模型应用于转录和翻译的起始和终止位点预测。转录和翻译是基因表达过程中的核心环节，准确预测起始和终止位点对于理解基因如何工作以及如何调控具有至关重要的意义。起始位点决定了基因表达的开始，而终止位点则控制着表达的结束，任何对这些位点的错误判断都可能导致对基因功能的误解。

研究结果令人振奋。PlantCaduceus 在跨物种预测中表现出了最佳精度，这一成果具有里程碑式的意义。它意味着研究人员找到了一种有效的方法，可以跨越不同植物物种之间的巨大差异，准确地预测基因组功能。而且，该模型还能够识别全基因组范围内的有害变异。有害变异可能会导致植物在生长、发育、抗逆性等方面出现问题，及时准确地识别这些变异可以为植物保护和改良提供关键信息。值得一提的是，PlantCaduceus 的性能与当前最先进的蛋白质语言模型 ESM2 相当，这进一步证明了该模型在基因组功能预测领域的卓越性。

此外，PlantCaduceus 在实际应用中还成功鉴定出拟南芥和玉米基因组中的已知因果变异。拟南芥作为植物分子生物学研究的模式植物，其基因组信息已经被广泛研究和理解，而玉米是重要的粮食作物，对它们基因组中因果变异的准确鉴定，不仅验证了模型的准确性，也为进一步研究这两种植物的基因功能和遗传改良提供了有力支持。

从科学理论角度来看，这项研究为植物基因组学领域带来了新的视角和方法。通过利用类似语言模型的方式来解读植物基因组，加深了对 DNA 序列 “语言” 的理解。以往对于植物基因组的研究更多地是基于传统的生物学方法，而这种将大语言模型引入的方式为基因组的解读开辟了一条新的道路。它有助于进一步完善基因表达调控的理论体系，让科学家们能够更深入地了解植物基因在不同物种间的共性和差异，以及这些差异如何影响植物的表型和功能。

在农业实践方面，该研究的意义更为显著。农作物的遗传改良一直是农业发展的核心问题之一。通过准确预测植物基因组中的功能性变异和有害变异，研究人员可以更有针对性地进行育种工作。例如，可以筛选出具有优良性状的基因组合，同时避免有害变异的引入，从而培育出产量更高、抗病虫害能力更强、适应环境变化能力更好的农作物品种。这对于保障全球粮食安全具有不可估量的作用，尤其是在面对人口增长、气候变化等全球性挑战的情况下。

虽然本次研究取得了显著的成果，但植物基因组学领域仍然有广阔的探索空间。未来，可以进一步拓展模型所使用的植物物种范围，不仅仅局限于被子植物，将更多不同类型的植物基因组数据纳入研究，以提高模型的普适性。同时，可以深入研究模型在预测其他类型基因功能和变异方面的能力，如基因的剪接方式、基因间的相互作用等。此外，随着技术的不断发展，如何将模型与其他生物技术相结合，如基因编辑技术，也是一个值得探索的方向。通过这些努力，有望在植物基因组功能预测领域取得更多突破，为植物科学和农业发展带来更多的福祉。

基于 DNA 语言模型的跨物种植物基因组单碱基精度功能预测研究是一项具有开创性的工作。通过构建 PlantCaduceus 模型，并成功应用于转录和翻译起始和终止位点预测、有害变异识别以及已知因果变异鉴定等方面，为植物基因组学研究和农业实践提供了重要的支持。随着研究的不断深入和拓展，这一领域有望迎来更多的创新和突破，为解决全球粮食和农业相关问题发挥更大的作用。