结直肠癌为何极易肝转移？科学家发现问题“关键”

研究摘要：威尔·康奈尔医学院和麻省理工学院的研究人员发现，结直肠癌细胞中GATA6蛋白的缺失可使癌细胞丧失正常身份，进入一种高度可塑的胎儿样状态，从而显著增强肝转移能力。当GATA6被沉默时，癌细胞从LGR5阳性转变为LGR5阴性状态，获得肝转移特性；而恢复GATA6活性可降低转移能力。该发现揭示了表观遗传变化在癌症转移中的重要作用，并为开发早期阻断转移的治疗策略提供了新靶点。

研究人员发现了一个关键的分子“开关”，可能有助于解释结直肠癌细胞如何获得向肝脏扩散的能力。

对许多结直肠癌患者来说，最大的威胁并非原发肿瘤本身，而是其向肝脏扩散的能力。一旦发生肝转移，治疗难度急剧增加，生存率大幅下降。但科学家一直难以解释某些癌细胞如何能离开原发灶、在血液中存活并建立新肿瘤。

威尔·康奈尔医学院和麻省理工学院的新研究提供了一个可能的答案。研究团队发现，基因调控蛋白GATA6的缺失可将结直肠癌细胞推入一种高度可适应的状态，使转移更易发生。该研究于6月22日发表在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）上，提示癌症扩散不仅由基因突变驱动，还涉及细胞身份的剧烈转变。

健康细胞通常维持稳定的身份特征。例如，肠细胞遵循特化的基因程序以执行特定功能并维持组织有序。

GATA6有助于维持这种身份。作为一种转录因子，它控制哪些基因活跃、哪些保持沉默，充当分子“守门人”，使肠细胞保持在正确的发育轨道上。

研究人员发现，这一控制系统在发生肝转移的结直肠癌中常被破坏。在小鼠模型和患者样本中，肝转移灶中GATA6水平均显著低于原发肿瘤。低GATA6表达也与较差临床预后相关。

这一发现提示，GATA6的缺失可能移除了一道重要的安全屏障——该屏障原本可阻止癌细胞变得更具侵袭性。

多年来，科学家一直在寻找触发结直肠癌肝转移的特定基因突变。尽管研究广泛，但尚未发现单个突变是明确的驱动因素。

新研究指向了不同机制。

“我们发现GATA6缺失是一个关键开关，可将原发肿瘤中的癌细胞从非转移状态转变为促转移状态，”该研究共同负责人、威尔·康奈尔医学院胃肠病与肝病学系医学助理教授后藤德弘（Norihiro Goto）博士说：“我们的发现提示，表观遗传变化可能在促进肝转移中更为重要。”

与改变DNA序列本身的基因突变不同，表观遗传变化影响基因如何使用。它们可在不改变遗传密码的情况下剧烈重塑细胞行为。

转移研究面临的最大挑战之一是，科学家通常只能研究已发生扩散后的肿瘤——到那时，促成转移的许多生物学事件已经发生。

“当研究人员分析肝转移患者样本时，我们无法捕捉到转移过程早期的重要信号，”后藤博士说。

为克服这一局限，团队创建了一个可实时模拟癌症演化的实验系统。研究人员从肝转移灶中培养出类器官，将其移植到小鼠结肠中，形成新的肿瘤并随后扩散至肝脏。通过反复循环这一过程，科学家能够观察癌细胞如何逐渐变得更擅长转移。

实验揭示，GATA6缺失会触发谱系可塑性——一种细胞放弃现有身份、获得新特征的现象。癌细胞不再是特化的肠细胞，而是激活了通常与胚胎发育相关的基因程序。这些胎儿样细胞更灵活，似乎能更好地应对转移过程中的各种挑战。

这种身份转换能力可能有助于解释癌症生物学中一个长期存在的谜团：离开原发灶的细胞面临脱离周围组织、进入循环、逃避免疫防御和适应全新环境的艰难旅程，更大的灵活性有助于它们克服每一个障碍。

健康组织在伤口愈合和损伤修复中也使用类似的细胞重编程机制——癌症可能在利用正常的生物学过程实现危险的新目的。

研究者还识别出与这一转化相关的清晰分子特征。随着GATA6水平下降，癌细胞从LGR5阳性状态转变为LGR5阴性状态。此前研究表明，LGR5阴性细胞具有更强的肝转移起始能力。

新发现提示GATA6有助于防止这一转变。当研究者沉默GATA6时，更多细胞转变为LGR5阴性状态，并获得与转移相关的胎儿样特征。恢复GATA6活性或激活相关分子通路可降低细胞扩散能力。

研究中最令人惊讶的发现之一是，敲除GATA6可显著增加肝转移，但几乎不影响原发肿瘤生长。

“当我们基因敲除GATA6时，小鼠模型中肝转移的频率和负担显著增加，但对原发肿瘤生长几乎没有影响，”后藤博士指出，他也是威尔·康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所和桑德拉与爱德华·迈耶癌症中心成员。

结果还提示，GATA6可作为转移风险的生物标志物。低GATA6水平的肿瘤可能更可能含有可转变为促转移状态的细胞，有助于医生识别需要更密切监测或更强治疗的患者。

发现也指向了一种可能的治疗策略——专注于维持细胞身份或防止癌细胞进入与转移相关的高度可适应状态。然而，开发此类治疗面临挑战，因为许多相同生物学程序也参与正常组织修复。

未来研究将寻找GATA6缺陷癌细胞特有的脆弱性，以开发新药。团队还计划在临床前模型中研究肿瘤微环境（包括免疫细胞和来自肝脏的信号）如何影响这些细胞转变。

“除了治疗原发肿瘤，我们还需要找到靶向肝转移机制的策略，”后藤博士强调：“我们的研究是朝着开发早期阻断癌症扩散疗法迈出的一步。”

参考文献：Lineage plasticity driven by GATA6 loss fuels colorectal cancer metastasis, 22 June 2026,Cell Stem Cell.

DOI: 10.1016/j.stem.2026.05.013