研究发现EZH2酶在治疗抵抗性前列腺癌中的新作用

康奈尔大学韦尔医学研究院的科学家们在一项新研究中发现，酶EZH2在治疗抵抗性前列腺癌中扮演了意想不到的角色，其驱动肿瘤侵袭性生长的机制可能为患者提供新的治疗选择。这项研究发表于《Nature Communications》，文章题为《由非典型EZH2驱动的翻译增加在恩杂鲁胺抗性前列腺癌中的合成脆弱性》，由Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士领导。

抗药性前列腺癌的挑战与EZH2的新作用

研究人员指出，治疗抵抗性是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的主要挑战之一。CRPC通过向神经内分泌表型的谱系可塑性适应并存活于靶向治疗中，但其表观遗传重编程的分子机制尚未完全了解。

研究表明，蛋白激酶PKCλ/ι对EZH2的磷酸化调节了其通过蛋白酶体途径的降解，并保持EZH2在典型的多梳抑制复合体（PRC2）中的功能。然而，当前列腺癌细胞中缺乏PKCλ/ι时，EZH2发生功能转变，促使肿瘤在雄激素受体（AR）抑制剂的作用下仍能快速生长。

EZH2的功能转变与治疗抵抗性

在PKCλ/ι缺乏的细胞中，EZH2不再抑制肿瘤抑制基因，而是驱动快速蛋白质合成并激活如TGF-β等生长因子，营造出促进肿瘤进展的微环境。这种新的EZH2功能为肿瘤提供了逃避AR抑制剂的途径。

Diaz-Meco博士指出，这一发现为理解前列腺癌的治疗抵抗机制提供了重要线索，也为开发新疗法提供了方向。通过靶向EZH2的另类活性，有望使癌症对AR抑制剂重新敏感，或者使其对如免疫治疗等靶向疗法产生新的脆弱性。

新疗法的前景

在前临床研究中，科学家们通过阻断蛋白质合成或TGF-β通路，成功逆转了PKCλ/ι缺乏细胞的耐药性。抑制EZH2的另类功能能够恢复对AR疗法的敏感性。此外，鉴于TGF-β在肿瘤免疫抑制中的作用，抑制该通路也可能提高免疫治疗的效果，这对通常对免疫治疗反应有限的前列腺癌来说是一个重要突破。

研究团队还发现，PKCλ/ι缺乏为癌细胞创造了一种独特的脆弱性。结合EZH2抑制剂和AR靶向疗法的策略可能显著抑制肿瘤生长。然而，研究人员警告，在PKCλ/ι水平较高的肿瘤中，EZH2抑制可能会产生相反的效果，因此需要针对患者具体情况制定精准治疗方案。

临床试验的展望