端粒防衰老新发现：科学家揭示TERRA和R-loops在端粒修复中的关键作用

端粒是位于染色体末端的DNA序列重复结构，其功能类似于鞋带末端的塑料保护套，旨在维护染色体的结构完整性。细胞分裂过程中，端粒会逐渐缩减，导致其保护染色体的能力减弱。一旦端粒缩短到一定程度，细胞内的遗传物质将变得不稳定，进而促使细胞停止分裂。端粒的缩短与细胞分裂活动的减少，被视为细胞老化的标志。在某些情况下，如年轻细胞遭遇意外导致端粒缩短，细胞会启动修复机制，延长端粒，以避免过早衰老。对于干细胞和生殖细胞这类需要频繁分裂的细胞，端粒酶作为一种特殊蛋白质，扮演着“生命延续者”的角色，通过在端粒末端添加DNA重复序列，延长端粒长度，从而延缓其缩短过程。但值得注意的是，端粒酶并不在所有细胞中发挥作用。在已分化的体细胞中，过短的端粒会激活DNA损伤修复机制，通过同源定向修复方式延长受损端粒。

关于细胞如何识别并修复过短端粒的问题，德国分子生物学研究所和美因茨约翰内斯·古腾堡大学的研究人员取得了突破。他们聚焦于一种名为TERRA的非编码RNA，这种RNA包含端粒重复序列，由端粒DNA转录而来，并能与端粒DNA形成RNA-DNA杂交结构（R-loops）。

为验证TERRA是否会在短端粒周围聚集，研究人员创建了缺乏端粒酶的酵母模型，并让这些酵母持续分裂60次，以获得短端粒。他们发现，这些短端粒酵母中TERRA水平和R-loops出现的频率远高于正常酵母。通过标记技术，研究人员直接观察到在短端粒酵母中，TERRA与端粒的结合频率是野生型酵母的两倍。

为进一步确认短端粒是导致TERRA和R-loops水平升高的原因，研究人员人为缩短了特定端粒的长度，并发现TERRA和R-loops水平在缩短的端粒处显著升高，而在同一细胞内其他正常长度的端粒周围则无此现象。这表明TERRA和R-loops的积累是端粒长度过短的特异性结果。

有趣的是，当研究人员通过过度表达核糖核酸酶H1（RNaseH1）来消除端粒区的R-loops积累时，携带短端粒的酵母细胞反而更快地进入衰老阶段。这表明TERRA和R-loops在短端粒区的积累具有防止细胞衰老的作用。

那么，为何TERRA和R-loops不在正常长度的端粒区积累呢？研究发现，核糖核酸酶H2的催化亚基Rnh201能与端粒相关蛋白Rif2结合。在细胞分裂的S期，Rnh201会在端粒区积累，这一过程依赖于Rif2蛋白的存在。Rif2蛋白能招募核糖核酸酶H2到正常长度的端粒附近，降解R-loops。因此，在正常长度的端粒周围不会出现R-loops的积累。

综合上述实验结果，研究人员提出了一个细胞调控端粒修复的模型：在正常长度的端粒区，Rif2蛋白招募Rnh201消除TERRA与端粒DNA形成的R-loops。随着端粒长度的缩短，Rif2蛋白从端粒区解离，Rnh201不再被招募到端粒区，导致R-loops在端粒区积累。R-loops的积累会触发DNA损伤修复机制（DDR），通过同源定向修复（HDR）延长过短的端粒，从而防止细胞衰老。

华健端粒泰健康管理（上海）有限公司以融合多项生命科学诺奖成果，与美国普林斯顿长寿中心和巴克研究所合作，将细胞生物学、分子生物学、分子遗传学、营养基因组学、计算生物学、物理生物学、蛋白质组学等多项生命科学技术与国粹中医等200多项技术结合。以小分子端粒酶和定制蛋白质组合为核心技术，应用“6+12+1+n（n≥1万种小分子蛋白质配方）+50+58”的生命医学创新临床治疗模式，为人体抗衰逆龄科学技术在医学临床治疗领域的发展进行了颠覆性的创新。