康奈非尼+西妥昔单抗+binimetinib三联疗法展现疗效

编者按：近年来，新兴的全身治疗与生物标志物精准治疗，尤其是RAS与BRAF精准检测，显著改善了转移性结直肠癌（mCRC）预后。RAS突变是EGFR单抗疗效的关键预测因素。BRAF突变与患者不良预后相关，其中BRAF V600E最常见。治疗方面，康奈非尼+西妥昔单抗已成为全球BRAF V600E突变mCRC标准方案，而三联疗法（加binimetinib）也在日本获批。

对于BRAF非V600E突变，虽具临床相关性及初步治疗敏感性，但研究数据有限。BRAF K601E尤为罕见，临床意义未明，尚无特异性治疗。本期《岂有此“例”》报告了一例罕见BRAF K601E突变mCRC患者经康奈非尼、binimetinib与西妥昔单抗联合治疗有效的案例，并探讨了其他治疗策略，旨在为这类患者拓宽治疗路径。

病例再现

患者信息

日本女性，59岁，因右侧腹痛持续1个月前来就诊。既往病史无异常，个人自述家族史中父亲死于胰腺癌。

初步检查与诊断

计算机断层扫描（CT）结果显示乙状结肠壁增厚、多个淋巴结肿大以及脊柱溶骨性肿瘤。骨转移已进展至椎管，压迫并影响脊髓，但临床上未出现明显的瘫痪症状。

血清肿瘤标志物，包括癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA 19-9）以及乳酸脱氢酶 (LDH) ，均显著升高（CEA 1375.9 ng/mL、CA19-9 2672.5 U/mL 和 LDH 688 U/L）。

化疗前进行的结肠镜检查显示乙状结肠癌晚期，病理组织标本中检出分化型腺癌（图1）。肿瘤组织的伴随诊断结果显示为RAS/BRAF野生型，且不存在微卫星不稳定性。根据恶性肿瘤的TNM分期系统（第8版），患者的临床分期为cT3N3M1。

第一阶段治疗过程

一线治疗方案：为控制疼痛并预防骨转移引起的神经病变，进行了放射治疗（3 Gy×10次分次剂量）。随后，启动了以mFOLFOX6（奥沙利铂联合输注型5-氟尿嘧啶[5-FU]和亚叶酸钙）加帕尼单抗为一线化疗方案的治疗。

二线治疗方案：一线治疗后，转移性淋巴结明显缩小，但在完成14个化疗周期后又出现增长。因此，治疗方案更换为以FOLFIRI（伊立替康联合输注型5-FU和亚叶酸钙）加雷莫西尤单抗为二线化疗方案。然而，患者在接受三个化疗周期后出现视力丧失。CT扫描结果显示蝶骨转移并压迫视神经，有大量胸腔积液和腹水，提示二线治疗失败。为保护骨转移灶周围的神经，再次进行了放射治疗（3 Gy×12次分次剂量）。

图1. 治疗前影像学检查结果。A：乙状结肠结肠镜图像；B：纵隔淋巴结和脊柱骨的磁共振图像；C和D：纵隔淋巴结和乙状结肠的计算机断层扫描图像

进一步检查和诊断

使用FoundationOne® CDx基因组分析平台，探索了与临床相关的生物标志物和基因组变异，以便选择已批准的靶向药物和临床试验方案。该基因组分析平台所用的肿瘤组织样本与最初的伴随诊断所用样本相同，均取自化疗前。基因组分析平台进行的分子分析显示为BRAF K601E突变，而这一突变在最初的伴随诊断中并未被发现。最终患者诊断为已出现包括骨转移在内的全身转移性BRAF K601E突变型结直肠癌。

三线治疗

选择康奈非尼、binimetinib和西妥昔单抗联合用药作为三线化疗方案。治疗后，CEA、CA19-9和LDH水平下降（CEA 285.5 ng/mL，CA19-9 556.1 U/mL，LDH 491 U/L），同时胸腔积液和腹水有所改善（图2）。

两个月后，疾病再次进展，选择了最佳支持治疗。患者在停止医疗治疗后1个月去世。

图2. 三线治疗效果

讨论

据报道，BRAF突变的发生率在黑色素瘤中高达60%，在甲状腺癌中介于40%~70%之间。大多数突变发生于BRAF基因的V600位点。随着二代测序（NGS）技术的进步，我们进一步发现了非V600 BRAF突变的存在。

CRC是一种高度异质性的疾病，其不同亚型由特定的基因变异所定义。在mCRC患者中，BRAF突变的发生率为5%~21%，且这些突变以V600E点突变最为常见。然而，值得注意的是，还有1.6%~5.1%的mCRC患者为V600以外的BRAF突变。针对BRAF非V600E突变的CRC，目前尚缺乏明确的治疗指南。此前一项多中心研究揭示了这一现状的严峻性，该研究在庞大的mCRC患者群体中，确认了约2.2%的患者存在非V600的BRAF突变，其中使用NGS数据库确定的BRAF K601E突变占0.09%（9/9643）。

根据BRAF蛋白的激酶活性，BRAF突变被分为三类：在Ⅰ类中，BRAF V600突变蛋白的激酶活性比野生型BRAF高约500倍，单体突变BRAF直接激活下游信号。在Ⅱ类中，BRAF突变体与野生型BRAF形成二聚体并激活下游信号。Ⅲ类突变BRAF的激酶活性降低，但与野生型BRAF或CRAF形成二聚体，并通过二聚体的受体酪氨酸激酶（RTK）-RAS激活来激活下游信号。

BRAF K601E突变被归类为Ⅱ类BRAF突变。Ⅱ类突变体通过负反馈抑制RTK和RAS信号，但作为BRAF和/或CRAF的二聚体来激活丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号。发生K601E突变的BRAF以二聚体形式被激活，干扰了BRAF抑制剂的结合能力。因此，MEK抑制剂可能对携带BRAF K601E突变的癌症患者有益（图3）。例如，binimetinib是一种MEK抑制剂，它通过阻断介导细胞生长和存活的MEK信号通路中的MEK分子而起作用。

图3. Ⅱ类BRAF突变及康奈非尼、binimetinib和西妥昔单抗作用示意图

BRAF突变同样也会发生于甲状腺、结直肠及肺癌中，但频率低于黑色素瘤。在黑色素瘤的治疗领域，针对BRAF突变的疗法已取得显著进展，BRAF与MEK抑制剂的组合疗法已被确立为标准治疗方案。对于携带BRAF V600E突变的黑色素瘤患者，BRAF抑制剂单药治疗即展现出疗效，是否联合MEK抑制剂则依据患者具体情况而定。

对于BRAF V600E突变的mCRC患者，因为先前的临床试验表明BRAF抑制剂单药治疗效果有限，所以康奈非尼和西妥昔单抗联合或不联合binimetinib的联合疗法已成为标准疗法。值得注意的是，尽管有黑色素瘤病例报告显示BRAF K601E突变对BRAF抑制剂单药治疗敏感，但在将此经验推广至CRC治疗时，需充分考虑两种肿瘤类型在生物学特性及治疗反应上的差异，以确保治疗决策的精准性。

在美国进行的一项多中心研究中，BRAF非V600突变的mCRC组患者的特点是年龄较轻、女性较少、高级别肿瘤较少、原发肿瘤位于右侧且总生存期长于BRAF V600突变组。相比之下，日本的一份报告显示，BRAF非V600突变的mCRC患者的应答率较低，无进展生存期较差。人种可能是造成这些差异的原因之一，但也可能是不同类型的BRAF非V600E突变因突变的位置和亚型不同而具有不同的特征。

在本病例中，一线化疗采用FOLFOX联合帕尼单抗的抗EGFR联合疗法，肿瘤显著缩小，但这可能归因于FOLFOX的疗效。由于该一线化疗方案具有侵袭性，所以患者的无进展生存期只有7个月。但这一结果仍然是一个有价值的发现，因为此前BRAF非V600突变的mCRC对抗EGFR抗体的反应尚不清楚。

据我们所知，这是首份证明康奈非尼、binimetinib和西妥昔单抗联合治疗BRAF K601E突变的mCRC有效的报告。患者胸腔积液显著改善，证明该方案作为三线化疗方案是有效的。然而，缓解持续时间较短，可能与本病例中患者肿瘤负荷较高有关。

总之，本病例为BRAF非V600E突变的CRC的临床行为提供了新的见解，未来随着类似病例的积累，有望推动针对这种罕见且侵袭性强的疾病的个性化治疗的发展。