《自然·免疫学》：康奈尔团队首次发现，“别吃我”信号分子CD47，竟然还能促进T细胞耗竭，削弱抗肿瘤免疫！

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众所周知，T细胞耗竭是免疫治疗的一大障碍。

因此，揭示T细胞耗竭的新机制，有助于解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，增强抗肿瘤免疫。

近日，由威尔康奈尔医学院Taha Merghoub和Jedd D. Wolchok领衔的研究团队，在著名期刊Nature Immunology上发表一篇重要研究论文[1]。

他们发现肿瘤浸润的耗竭CD8阳性T细胞存在CD47上调，而且肿瘤内的细胞外基质蛋白血小板反应蛋白-1（TSP-1），会与T细胞上的CD47相互作用，进而促进T细胞的耗竭。他们还发现，阻断TSP-1/CD47通路可以阻止T细胞耗竭，并增强抗肿瘤免疫。

在研究之初，Merghoub/Wolchok团队先对肿瘤浸润CD8阳性T细胞做了个表型分析，意外发现了一群CD8阳性T细胞表面高表达CD47；而且这个细胞群中与T细胞耗竭相关的标志物（包括TOX、PD-1、TIM-3和LAG-3）水平升高。值得注意的是，在多种癌症类型中均观察到了类似的结果。

此外，他们还发现，CD8阳性肿瘤浸润T细胞上CD47的表达水平，与免疫检查点抑制剂疗效呈负相关；以及无论肿瘤分期如何，CD8阳性肿瘤浸润T细胞的CD47表达水平，均显著高于外周CD8阳性T细胞；而且晚期肿瘤中浸润T细胞的CD47表达水平显著更高。研究人员认为，在肿瘤进展过程中，CD47对CD8阳性T细胞的耗竭和功能失调有重要影响。

为了进一步研究CD47对瘤内T细胞的影响，研究人员将黑色素瘤细胞分别植入CD47正常的小鼠和CD47编码基因被敲除的小鼠体内，然后观察瘤内浸润CD8阳性T细胞的特征。分析结果显示，与CD47缺失小鼠相比，CD47正常的小鼠肿瘤浸润CD8阳性T细胞中表达TOX和PD-1（与耗竭相关）的细胞占比更高，但是TCF-1（与干性相关）表达水平较低。结合后续研究数据，研究人员初步证实CD47在一定程度上促进了肿瘤微环境中T细胞的耗竭。

接下来，Merghoub/Wolchok团队探索了CD47表达水平与T细胞抗肿瘤能力的关系。他们发现，降低CD47的表达水平可防止CD8阳性T细胞功能障碍，从而增强其细胞毒性活性，并有助于改善肿瘤控制。

那肿瘤究竟是如何通过CD47耗竭肿瘤浸润T细胞的呢？研究人员将研究重点放在了TSP-1上，因为TSP-1是CD47的已知配体。深入的机制研究发现，TSP-1与CD47结合后，会诱导钙离子内流，进而激活钙调磷酸酶（CaN）-活化T细胞核因子（NFAT）信号通路，导致转录因子NFAT去磷酸化并发生核转位，促进TOX等的表达，驱动T细胞耗竭。

在研究的最后，Merghoub/Wolchok团队探索了阻断TSP-1/CD47通路的抗癌效果，研究中采用了CD47的衍生肽TAX2。基于黑色素瘤小鼠模型的研究发现，TAX2处理会破坏TSP-1-CD47相互作用，阻止T细胞向耗竭状态发展，表现为TOX/PD-1/CD8三阳性的肿瘤浸润T细胞频率降低，而且处理后的CD8阳性肿瘤浸润T细胞表现出更强的肿瘤杀伤活性。基于卵巢癌小鼠模型的研究也证实，TAX2治疗也降低了T细胞耗竭。

不过，需要注意的是，研究人员还发现，虽然TAX2治疗改善了肿瘤浸润T细胞的耗竭状态，但是低剂量的TAX2（200μg）不能改善“冷”肿瘤小鼠模型的肿瘤控制和生存期，只有高剂量TAX2（400μg）才能改善肿瘤控制；此外，只有持续的TAX2治疗才能有效控制肿瘤生长。好消息是，TAX2可以增强PD-1抑制剂的治疗效果。

总的来说，威尔康奈尔医学院团队这项研究成果揭示了一条调控T细胞耗竭的信号通路，为改善免疫治疗效果提供了新的探索方向。

参考文献：

[1].Weng CH, Assouvie A, Dong L, et al. Thrombospondin-1-CD47 signaling contributes to the development of T cell exhaustion in cancer. Nat Immunol. Published online November 17, 2025. doi:10.1038/s41590-025-02321-5

本文作者丨BioTalker