新发现揭示卵巢癌如何饿死免疫细胞

威尔康奈尔医学院的研究人员发现了卵巢肿瘤如何阻止 T 细胞吸收脂质，从而使其缺乏攻击癌症所需的能量。通过修改 CAR-T 细胞中的蛋白质 Transgelin 2，他们实现了有效的脂质吸收，为更成功的卵巢癌免疫疗法治疗铺平了道路。

研究人员发现，卵巢肿瘤通过捕获一种关键蛋白质来阻碍 T 细胞的能量供应，从而阻止脂质的吸收。一种重新编程 T 细胞的新方法可以增强针对侵袭性癌症的免疫疗法。

威尔康奈尔医学院的研究人员发现了卵巢肿瘤削弱免疫细胞的一种机制，这种机制可以有效阻断免疫细胞的能量来源并阻碍其发起攻击的能力。这一发现于 10 月 23 日发表在《自然》杂志上，为卵巢癌——一种众所周知的恶性程度高且难以治疗的疾病——提供了一种潜在的新免疫治疗策略。

治疗卵巢癌的一个重大障碍是肿瘤微环境——一个由细胞、分子和血管组成的复杂生态系统，保护癌细胞免受免疫系统的攻击。在这种恶劣的环境中，T 细胞失去了吸收脂质（脂肪）分子的能力，而脂质分子是发动有效攻击所必需的能量。

“T 细胞依靠脂质作为燃料，在线粒体中燃烧脂质来为对抗病原体和肿瘤提供能量，”资深作者、威尔康奈尔医学院妇产科感染和免疫学杰出副教授、医学博士胡安·库比洛斯-鲁伊斯 (Juan Cubillos-Ruiz) 解释说：“然而，控制这种关键能量供应的分子机制仍不太清楚。”

卵巢肿瘤中富含脂质，但 T 细胞似乎无法在这种环境中利用它们。“研究人员专注于一种名为脂肪酸结合蛋白 5 (FABP5) 的蛋白质，这种蛋白质有助于脂质的吸收，但它在 T 细胞内的确切位置仍不清楚。”领导这项新研究的 Cubillos-Ruiz 博士实验室博士后研究员 Sung-Min Hwang 博士说，Hwang 博士发现在患者来源的肿瘤样本和卵巢癌小鼠模型中，FABP5 被困在 T 细胞的细胞质内，而不是移动到细胞表面，在那里它通常会帮助从周围环境中吸收脂质。

这张共聚焦显微照片显示，两种蛋白质 TAGLN2（绿色）和 FABP5（红色）一起（黄色）出现在 T 细胞表面，使细胞能够吸收作为其能量来源的脂质。图片来源：Cubillos-Ruiz 实验室

“那真是一个‘啊哈！’时刻；由于 FABP5 没有到达表面，它就无法携带能量产生所需的脂质。但我们仍需要找出原因。”Cubillos-Ruiz 博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心癌症生物学项目的联合负责人。

研究人员与合作者合作，利用一系列生化检测来识别与 FABP5 结合的蛋白质。他们发现一种名为 Transgelin 2 的蛋白质与 FABP5 相互作用并帮助其移动到细胞表面。

进一步的实验表明，卵巢肿瘤抑制了浸润性 T 细胞中 Transgelin 2 的产生。深入研究后，研究人员发现，转录因子 XBP1 被肿瘤内的应激条件激活，抑制了编码 Transgelin 2 的基因。如果没有 Transgelin 2，FABP5 就会被困在 T 细胞的细胞质中，阻止脂质摄取，使 T 细胞无法攻击肿瘤。

在弄清楚了这一基本机制后，该团队探索了一种名为嵌合抗原受体 T (CAR T) 细胞的免疫疗法。这种方法收集患者的 T 细胞，对其进行改造以攻击肿瘤细胞，然后将设计好的细胞注入患者体内。“CAR T 细胞对白血病和淋巴瘤等血液癌症效果很好，但对卵巢癌或胰腺癌等实体肿瘤效果不佳。”Cubillos-Ruiz 博士指出。

当黄博士和他的同事在转移性卵巢癌小鼠模型中测试目前正在临床试验中评估的 CAR T 细胞时，他们发现了同样的问题——Transgelin 2 抑制和脂质摄取受损。就像肿瘤微环境中的正常 T 细胞一样，工程化的 CAR T 细胞的 FABP5 缠绕在细胞质中。结果，CAR T 细胞无法获取脂质来获取能量以有效攻击肿瘤，这突显了使用这种免疫疗法治疗卵巢癌等实体肿瘤的关键障碍。

为了解决这个问题，研究人员插入了一种经过修改的 Transgelin 2 基因，该基因不会被应激转录因子阻断，因此关键蛋白质的表达得以保留。这使得 Transgelin 2 能够将 FABP5 引导到 CAR-T 细胞表面，在那里它可以吸收脂质。

事实上，升级后的 T 细胞在攻击卵巢肿瘤方面比原始的 CAR-T 细胞更有效。“我们的研究结果揭示了卵巢癌免疫抑制的关键机制，并提出了提高过继性 T 细胞免疫疗法在侵袭性实体恶性肿瘤中的疗效的新途径。”Cubillos-Ruiz 博士强调。

这项工作得到了美国国立卫生研究院拨款 R01 NS114653、CA271619、CA282072、R01 CA237154 和 R01 CA269382，美国国防部拨款 W81XWH2010191、W81XWH-16-1-0438、W81XWH-22-OCRP-IIRA、W81XWH2110478 和 W81XWH2110357，以及美国癌症研究协会、AACR-Bristol Myers Squibb 免疫肿瘤学研究奖学金的部分支持。

参考文献：“Transgelin 2 保护 T 细胞脂质代谢和抗肿瘤功能”作者：Sung-Min Hwang、Deepika Awasthi、Jieun Jeong、Tito A. Sandoval、Chang-Suk Chae、Yusibeska Ramos、Chen Tan、Matías Marin Falco、Camilla Salvagno、Alexander Emmanuelli、Ian T. McBain、Bikash Mishra、Lionel B. Ivashkiv、Dmitriy Zamarin、Evelyn Cantillo、Eloise Chapman-Davis、Kevin Holcomb、Diana K. Morales、Xiaoqing Yu、Paulo C. Rodriguez、Jose R. Conejo-Garcia、Martin Kaczocha、Anna Vähärautio、Minkyung Song 和 Juan R. Cubillos-Ruiz，2024 年 10 月 23 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08071-y