突破性研究：天然化合物可对抗阿片类药物成瘾且不会影响止痛效果

研究表明，增加内源性大麻素可以减轻阿片类药物成瘾，而不会影响疼痛缓解，这为解决阿片类药物滥用提供了一种潜在的新治疗策略。

美国威尔康奈尔医学院的一项研究发现，增加大脑中的内源性大麻素 2-AG 可以抵消阿片类药物成瘾，同时保持镇痛效果。这种方法已在小鼠身上使用化学物质 JZL184 进行了测试，可能会带来更安全的疼痛管理治疗方法。

威尔康奈尔医学院的研究人员与纽约长老会青少年心理健康中心合作发现，人体产生的化学物质（称为内源性大麻素）的自然增强作用可能会减轻吗啡和羟可酮等阿片类药物的成瘾性，同时保留其止痛效果。内源性大麻素与遍布全身的大麻素受体相互作用，后者在调节学习和记忆、情绪、睡眠、免疫反应和食欲等功能方面发挥作用。

用于控制疼痛的阿片类药物可能会让人上瘾，因为它们不仅能缓解疼痛，还能产生欣快感。最近发表在《科学进展》杂志上的这项临床前研究可能会带来一种新型治疗方法，这种治疗方法可以与阿片类药物疗法一起服用，以减少阿片类药物的奖励作用。

根据美国疾病控制与预防中心的数据，2023 年，阿片类药物滥用或过量使用导致 80,000 多人死亡，引发了一场全国性危机。非法获取的药物最终导致许多人死亡，但并非全部。“当有人接受手术并服用阿片类药物来缓解疼痛时，总是存在对这些药物产生依赖的风险，”资深作者 Francis Lee 博士说，他是威尔康奈尔医学院精神病学系主任，也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的首席精神病学家。

联合资深作者是 Anjali Rajadhyaksha 博士，他是威尔康奈尔医学院儿科神经科学研究副教授，也是天普大学刘易斯卡茨医学院药物滥用研究中心主任。第一作者 Arlene Martinez-Rivera 博士在研究期间是 Rajadhyaksha 博士实验室的讲师，现在是卡茨医学院的助理教授。

当他们开始这个项目时，没有一位研究人员正在研究阿片类药物。李博士正在研究内源性大麻素在恐惧和焦虑中的作用。隔壁的拉贾迪亚克沙博士正在研究可卡因成瘾的小鼠模型。当文献中的报告表明阿片类药物系统可能与内源性大麻素系统的复杂化学物质和受体网络相互作用时，他们决定合作。

这张共聚焦显微镜图像显示中脑神经元（红色）同时表达 μ-阿片受体（Oprm1，白色）和大麻素受体 1（Cnr1，绿色）。大脑区域中这两种奖励通路的相互作用可能与降低阿片类药物的奖励效应有关。图片来源：Rajadhyaksha 实验室

正如阿片类药物刺激大脑的奖励系统释放多巴胺一样，天然存在的内源性大麻素和相关药物，如四氢大麻酚 (THC)，也有同样的效果。四氢大麻酚是大麻中产生“兴奋”的物质。尽管它们具有相似的效果，但内源性大麻素和 THC 都通过大麻素受体起作用，而阿片类药物与不同的受体相互作用。

令人惊讶的是，这些发现还颠覆了阿片类药物领域的中心法则，即内源性大麻素和阿片类药物的结合会以协同方式加剧成瘾行为。“由于我们两人都不是阿片类药物领域的专家，所以我们提出了一个违反直觉的想法，即一个系统实际上可能会阻止另一个系统对奖励产生影响。”Lee 博士说，他也是威尔康奈尔医学院费尔家族大脑和思维研究所的神经科学教授。

秉承这一想法，马丁内斯-里维拉博士在小鼠身上测试了两种主要内源性大麻素的升高——首先是花生四烯乙醇胺 (AEA)，然后是 2-AG。“最初在研究 AEA 时，我们得到了很多负面结果，我们实际上打算放弃这个项目，”她说：“但后来我们转向 2-AG，得到了积极的发现。”增加 2-AG 的水平可以抵消阿片类药物的奖励特性，抑制与阿片类药物成瘾相关的行为，同时仍可在小鼠模型中控制疼痛。

研究人员使用了一种名为 JZL184 的化学物质，它可以阻止 2-AG 分解，从而增加大脑中这种内源性大麻素的水平。在单独的试验中，研究小组发现，在给小鼠注射吗啡或羟可酮之前，先给小鼠注射低剂量的 JZL184，成瘾相关行为就会减少。

在疼痛试验中，接受 JZL184 治疗的小鼠似乎仍能感受到吗啡和羟可酮的止痛效果。“这表明内源性大麻素和阿片类药物可能不会在与镇痛有关的大脑和脊髓区域共同起作用，”Rajadhyaksha 博士说：“相反，它们在大脑区域的相互作用与减少奖励和依赖有关。”

进一步的实验表明，2-AG 通过腹侧被盖区中的 CB1 大麻素受体发挥作用，腹侧被盖区是中脑中的一组神经元，在奖励和动机方面发挥着关键作用。提高 2-AG 水平也会降低多巴胺信号，这是奖励系统的关键要素。

Rajadhyaksha 博士说：“这是首批表明内源性大麻素系统可以对另一个奖励系统（在本例中为阿片类药物系统）产生拮抗作用的例子之一。”

JZL184 等潜在药物目前正在临床试验中作为焦虑症的潜在治疗方法进行测试，因此李博士对将它们与阿片类药物联合用于人类疼痛管理的测试时间表持乐观态度。“我们正在有条不紊地思考这个问题，并努力将这些临床前发现转化为帮助患者的方法。”Lee 博士指出。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持，资助编号为 DA054368、MH123154、DA029122、R01 DA053261、R01 MH125006、R01 MH118934、R01 DA0504​54、DA042888、DA051529、DA042943、DA048635、DA047851、MH109685、MH118451、DA047265、DA049837 和 5F30MH115622，以及纽约长老会青少年心理健康中心、盖尔班德家族基金会、保罗基金、普利兹克神经精神疾病研究联盟、罗尔家族研究学者奖、伊尔玛 T. Hirschl/Monique Weill-Caulier 研究奖、抑郁症研究希望基金会、丽塔艾伦基金会和国家科学基金会资助编号 GRFP #2139291。

参考文献：“内源性大麻素 2-花生四烯酰甘油水平的升高会减弱阿片类药物的奖赏，但不会减弱镇痛作用”，作者：Arlene Martínez-Rivera、Robert N. Fetcho、Lizzie Birmingham、Jin Xu、Ruirong Yang、Careen Foord、Diego Scala-Chávez、Narmin Mekawy、Kristen普莱尔，弗吉尼亚·M·皮克尔，康纳·利斯顿， Carlos M. Castorena、Joshua Levitz、Ying-Xian Pan、Lisa A. Briand、Anjali M. Rajadhyaksha 和 Francis S. Lee，2024 年 11 月 29 日，《科学进展》。DOI：10.1126/sciadv.adq4779